Nimotuzumab y radioterapia en el tratamiento de tumores del tallo cerebral en niños y adolescentes

COMUNICACIÓN BREVE

 

Nimotuzumab y radioterapia en el tratamiento de tumores del tallo cerebral en niños y adolescentes

 

Nimotuzumab and radiotherapy in the treatment of brainstem tumors in children and adolescents

 

 

José Alert Silva,I Ivon Chon Rivas,I Ramón Ropero Toirac,II Jose Valdés Marin,III Jesús Reno Cespedes,IV Migdalia Pérez Trejo,IV Mariuska Forteza Saez,IV Débora García SocarrasIV

I Departamento de Radioterapia, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba.
II Departamento de Ensayos Clínicos, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiologia, La Habana, Cuba.
III Servicio de Oncología. Hospital Pediátrico Universitario "Juan Manuel. Márquez". La Habana, Cuba.
IV Servicio de Oncopediatría, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba.

 


RESUMEN

Introducción: Los tumores localizados en el tallo cerebral en los niños y adolescentes conllevan un mal pronóstico, especialmente aquellos infiltrantes y difusos. Con el tratamiento de radioterapia apenas llegan a más de 15 % de supervivencia y no mejoran las cifras con quimioterapia agregada.
Objetivos: Estimar el efecto de la asociación del tratamiento radiante con el anticuerpo monoclonal Nimotuzumab en la supervivencia de niños y adolescentes con tumores del tallo cerebral
Método: Estudio clínico no aleatorizado, analítico, longitudinal y prospectivo en una serie de 46 pacientes entre 2 y 18 años de edad que padecían de tumores del tallo cerebral, infiltrantes y difusos, desde enero de 2008 y en seguimiento hasta marzo de 2018. Todos se trataron con radioterapia, con dosis entre 5400 y 5980 cGrey, dosis diaria de 18 cGrey,y e irradiados de lunes a viernes. Mientras duró el tratamiento radiante recibieron Nimotuzumab, en la dosis de 150 mg/m2 de superficie corporal, luego semanal con 8 dosis, y finalmente mensual durante uno o dos años.
Resultados: Se alcanzó en la serie una supervivencia media de 18,4 meses, y una esperada de 42,9 % a 2 años y 35,5 % a 5 años, estabilizada hasta los 10 años.
Conclusiones: La combinación de la radioterapia y el anticuerpo monoclonal Nimotuzumab incrementa la supervivencia en los tumores cerebrales del tallo cerebral en niños y adolescentes y es bien tolerada, aun en periodos prolongados, e incluso en casos de recidiva.

Palabras clave: gliomas de tallo cerebral; tumores pediátricos; tratamiento con radioterapia y Nimotuzumab.

ABSTRACT

Introduction: Tumors localized in the brainstem of children and adolescents entail a bad prognosis, especially those that are intrinsic and diffuse. With radiotherapy treatment, patients barely get a 15% of survival, and the numbers don't improve with added chemotherapy.
Objectives: To estimate the effect of the association of radiotherapy treatment with Nimotuzumab monoclonal antibody in the survival of children and adolescents with brainstem tumors. .
Method: Non randomized, analytical, longitudinal and prospective clinical study that was authorized by the National Regulatory Authority. There was studied a group of 46 patients aged from 2 to 18 years that suffered from intrinsic and diffuse brainstem tumors, from January 2008 (and in follow up) to March 2018. All the patients were treated with radiotherapy, with doses among 54 and 59,8 Grey, daily doses of 1,8 Grey, and from Monday to Friday. While they were under radiotherapy treatment, they get Nimotuzumab, in doses of 150 mg/m2 of corporal surface; then weekly doses of 8 shots; and finally, monthly doses during one or two years.
Results: In this group there was a survival mean of 18,4 months, and an expected survival of 42, 9 % for 2 years and 35, 5 % for 5 years that can be stabilized to 10 years.
Conclusions: Combination of radiotherapy and Nimotuzumab monoclal antibody can increase the survival from brainstem tumors in children and adolescents.

Keywords: brainstem gliomas; pediatric tumors; treatment with radiotherapy and Nimotuzumab.


INTRODUCCIÓN

Los tumores del Sistema Nervioso Central constituyen la 2da. causa de incidencia en el grupo de 0-18 años de edad con aproximadamente 20 % de los casos; las leucemias constituyen la 1ra. localización, según datos del Registro Nacional del Cáncer de Cuba.1 Un grupo importante de estos tumores se localizan en el tallo cerebral, y entre el 70-80 % corresponden a gliomas infiltrativos y difusos (DIPG), con crecimientos exofiticos y síntomas y signos clínicos e imagenológicos considerados decisivos para el diagnóstico, por lo cual generalmente la confirmación histológica no es obligatoria para iniciar tratamiento.2-9

La radioterapia (RT) constituye el arma terapéutica básica, pero la supervivencia media acumulada es apenas de uno o dos años a pesar de haberse asociada la quimioterapia con la RT, o efectuar la irradiación hipo o hiperfraccionada;5,6,10-20 igualmente han sido asociadas moléculas biológicas al tratamiento radiante.8,9,21-28

En el Centro de Inmunología Molecular de La Habana se desarrolló un anticuerpo monoclonal humanizado -el Nimotuzumab-, código de Registro Público (RPCS) 00000012* aprobado para tumores del tallo cerebral en los niños, y que ha sido asociado a la RT en el tratamiento de este grupo de tumores (DIGP). En estudios preclínicos y clínicos se encontraron características tales como afinidad con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal grown factor receptor, EGFR,).8,9,22,23,25,27 Un factor que distingue a este anticuerpo es la falta de toxicidad dermatológica y la posibilidad de emplearlo más allá de la aparición de progresión de la enfermedad.8,9,22,23

El objetivo de este trabajo es comprobar el incremento de las cifras de supervivencia cuando se asocia el tratamiento radiante con el anticuerpo monoclonal Nimotuzumab.

 

MÉTODOS

Se trata de un estudio clínico no aleatorizado, analítico, longitudinal y prospectivo, con 46 pacientes entre 2 y 18 años de edad, que padecían de tumores del tallo cerebral infiltrantes y difusos y se incluyeron en el estudio, el primero en enero de 2008 y en seguimiento hasta marzo de 2018. Este primer paciente suspendió espontáneamente la irradiación al llegar a los 32 cGy, pero continuó con el Nimotuzumab, y al haber crecimiento tumoral a los 2 años fue uno de los pacientes reirradiado y que se encuentra vivo y aparentemente controlado en el momento actual. En todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado.

El diagnóstico se realizó mediante los procedimientos clínicos y las imágenes obtenidas con tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM), y planificados con imágenes de TAC. Todos los pacientes fueron irradiados en un acelerador lineal. El volumen tumoral se definió con la imagen visible en el TAC o la RM, el volumen blanco incluyó además 1,5 cm (que es la enfermedad subclínica) y se tomó en cuenta la dosis que podrían recibir los órganos en riesgo.

La dosis de RT estuvo en el rango de 5 400 a 5 980 cGy, con una dosis diaria de 180 cGy.Los pacientes se irradiaron de lunes a viernes. La aplicación del Nimotuzumab comenzó con la primera sesión de irradiación, administrada a 150 mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana durante el periodo que tomó el tratamiento radiante, luego cada dos semanas por ocho dosis, y después mensual hasta un año; en los últimos pacientes incluidos esta aplicación del Nimotuzumab llegó a los dos años. Cuarenta y un pacientes (89,1 %) recibieron el tratamiento completo del Nimotuzumab y en 5 (10,8 %) ocurrieron interrupciones menores de la aplicación del monoclonal al no concurrir los pacientes en el tiempo indicado debido a problemas personales.


Criterios de inclusión. Pacientes entre 2 y 18 años de edad, con diagnóstico clínico o imagenológico por TAC o RM de tumores que tomen el tallo cerebral, y un índice Karpesky-Lansky de hasta 30%; en el caso de pacientes femeninas en edad fértil, no estar embarazadas y mantener medidas de control de embarazo.

Criterios de exclusión. Expectativa de vida de menos de 4 semanas, índice Karpesky-Lansky menor de 30 %, no tener disfunción de órganos, embarazos en pacientes femeninas en edad fértil, existir otro tipo de tumor.

Variables empleadas. Se tomó la edad (agrupados en 1-4 años, 5-9, 10-14 y 15-18 años); sexo, dosis de irradiación recibidas, supervivencia, complicaciones y respuesta clínica.

Análisis estadístico. El procesamiento de los datos se realizó con una base de datos de Excel y el programa SPSS versión 20.0. Para las variables cualitativas se utilizaron medidas de resúmenes (porcentajes, cifras absolutas). El resumen de las variables cuantitativas se hizo con la mediana. El método de Kaplan-Meier se usó para estimar las funciones de supervivencia (SV) y para comparar las curvas de SV, se utilizó el test de Log-Rank En el caso del tiempo de supervivencia se presentó la mediana del tiempo con su respectivo intervalo de confianza 95 %. Se empleó un nivel de significación de 0,05 en todas las pruebas realizadas.

 

RESULTADOS

La edad media de los pacientes fue de 7,74 años (rango de 2 a 18). En todos los pacientes el tumor tomaba la protuberancia del tallo cerebral. El diagnóstico se realizó por la clínica y las imágenes, pero en tres pacientes se obtuvo una biopsia de la lesión, en uno de ellos, el diagnóstico anatomopatológico fue de astrocitoma grado II y en los otros dos de astrocitoma grado III.
La supervivencia media esperada fue de 18,4 meses, 95 % IC (12,5 a 24,4) y la Kaplan-Meier acumulada estimada de 42,9 % a 2 años y 35,5 % a 5 años, estabilizada a partir de este período
(Fig.).

Veinte y seis pacientes eran del sexo masculino (56,5 %) y 20 del femenino (43,5 %). Doce pacientes pertenecían al grupo 1-4 años de edad (26,1 %); 24 pacientes en el grupo 5-9 años (52,2 %), 5 en el grupo 10-14 años (10,9 %) y 5 en el grupo 15-18 años (10,9 %). Veinte y dos pacientes (47,8 %) recibieron una dosis de irradiación que varió entre 5 400 y 5 700 centigray (cGy), 14 pacientes (30,4 %) con dosis entre 5 710 y 5 900 cGy y 10 pacientes (21,8 %) con dosis entre 5 910 y 5990 cGy.

En análisis multivariado no se encontraron diferencias significativas en relación con el sexo, grupo de edad y dosis de RT aplicada, aunque se observó una tendencia a mejor sobrevida en el grupo 10-14 años.

Dos pacientes se reirradiaron por recaída tumoral. Se emplearon en ellos iguales parámetros que en la primera irradiación, uno de ellos se explicó anteriormente. De estos dos pacientes, uno se mantiene vivo y controlado a los 6 años de la reirradiación, y el otro falleció en el segundo año de haberse realizado la reirradiación.

El tratamiento radiante fue bien tolerado, ninguna toxicidad grado III o superior. La alopecia se observó en los campos de irradiación en 38 pacientes (95 %) y vómitos, náuseas o cefaleas de ligera intensidad en menos de 30 % de los casos. La aplicación del Nimotuzumab durante un año o más no presentó eventos adversos.

Completado el tratamiento radiante, se encontró respuesta clínica favorable (expresada por existir disminución de la lesión tumoral comprobada por imágenes) en 44 pacientes (95,6 %). Solo en dos pacientes no se encontró respuesta a la radioterapia. En estos momentos hay 14 pacientes vivos: 1 con 10 años de supervivencia,1 con 9 años,2 con 8 años, 1 con 7 años, 3 con 6 años, 2 con 5 años, 2 con 4 años y 2 con 2 años (Fig.).

 

DISCUSIÓN

Los tumores localizados en el tallo cerebral en niños y adolescentes pueden ser infiltrativos, difusos (DIPG), o focales. Los primeros comportan mal pronóstico, a diferencia de los focales, con mejores tasas de supervivencia.15,16,26 En los DIPG, en los resultados terapéuticos obtenidos a largo plazo, la supervivencia apenas pasa del 10 % más allá del primero o segundo año del inicio del tratamiento; el arma terapéutica principal es la RT, y el agregar quimioterapia o esquemas diferentes de fraccionamiento no han mejorado la respuesta.3,5,6,10-19,29

En diferentes trabajos el Nimotuzumab agregado a la RT en el tratamiento de los tumores del Sistema Nervioso Central, tanto en adultos como en niños y adolescentes, así como en otros tumores, ha resultado en una mejoría de la respuesta.8,9,30-39

El Nimotuzumab es un anticuerpo monoclonal que presenta una afinidad de 10 veces al EFGR, el cual está sobrexpresado en los DIPG, por lo cual estos tumores constituyen blancos terapéuticos; además, el Nimotuzumab cruza la barrera hematoencefálica,23,24,35-38 y puede ser captado en tumores residuales.37

En un informe anterior de Alert y otros,9 en 28 niños y adolescentes con DIPG existió respuesta en más de 90 % con una sobrevida esperada de 42,9 % a los 2 años, extendida hasta los 5 años. Este nuevo informe incrementó la serie a 46 pacientes y el seguimiento se extiendió a 10 años desde el primer caso incluido, con una sobrevida esperada de 42,9 % a 2 años y 35,5 % a 5 años, estabilizada a partir de este momento.

Un informe de Massimino y otros,8 acerca del tratamiento en 28 niños y adolescentes con DIPG y tratados con Nimotuzumab y Vinorelbina, agregados a la RT, tienen una supervivencia de 27 % ± 9 % incluidos los casos reirradiados. El Nimotuzumab se mantuvo por 2 años.

Aunque ha sido señalado un mejor pronóstico en los tumores del tallo cerebral en los grupos de edades menores,21,39 en nuestra serie este parámetro no resultó significativo.

El Nimotuzumab fue bien tolerado, incluso si su empleo se prolongó hasta 2 años. En otros informes ha sido señalada la tolerabilidad de este monoclonal.31-33,37,39,40

Se concluye que la asociación del Nimotuzumab con la radioterapia en los tumores del tallo cerebral en niños y adolescentes incrementa las posibilidades de supervivencia, y es bien tolerada, aun en periodos prolongados, e incluso en casos de recidiva.

 

Conflicto de intereses

No existen conflictos de intereses de ningún tipo.

 

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* ref. http:/registroclinico.sld.cu/ensayos/RPCS 00000012

 

 

Recibido: 18/06/2018
Aprobado: 24/07/2018

 

 

José Alert Silva. Departamento de Radioterapia, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba. Correo electrónico: jalert@infomed.sld.cu

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